SECURECELL LANCIERT NEUE LÖSUNGEN FÜR DIE HOCHDURCHSATZ-BIOPROZESSIERUNG

Zusammenfassung

Securecell führt eine Reihe innovativer Hochdurchsatzlösungen ein, um die Art und Weise der Bioprozessentwicklung zu verändern. Diese Lösungen wurden entwickelt, um Ineffizienzen in traditionellen Arbeitsabläufen zu beseitigen, indem sie einen hohen Grad an Automatisierung und Integration bieten.

Das Herzstück der Innovation von Securecell ist das Integra1 64 2, eine vollautomatische End-to-End-Plattform für die Bioprozessentwicklung mit bis zu 64 Bioreaktoren im 200-mL-Massstab. Dieses System integriert prozessanalytische Technologie (PAT) und Downstream-Processing-Workflows (DSP), um Prozessüberwachung, Prozesssteuerung und Prozessoptimierung in Echtzeit zu ermöglichen. Die Integra1 64 2-Plattform bietet mehr Funktionalität, verkürzt die Prozesszeit und senkt die Betriebskosten erheblich im Vergleich zu bestehenden Hochdurchsatztechnologien, die als Stand der Technik gelten.

Einführung

Im Einklang mit dem rasanten Tempo der modernen Innovation haben sich die Bioprozesstechnologien in den letzten Jahrzehnten erheblich weiterentwickelt. Frühe Bioprozesse waren langsam, ineffizient und stark von manueller Arbeit abhängig. Mit der Weiterentwicklung der Bioprozesstechnologien und -methoden wurden die einzelnen Prozessschritte erheblich verbessert. Trotz dieser Verbesserungen sind ganzheitliche Workflow-Konzepte noch weitgehend unterentwickelt. Infolgedessen hinkt die Bioprozessindustrie anderen hoch automatisierten Sektoren, wie z. B. der Automobilindustrie, deutlich hinterher. Dieser Rückstand lässt sich zwar zum Teil durch die strengen gesetzlichen Rahmenbedingungen erklären, doch muss die Bioprozessindustrie zusammen mit ihren Technologieanbietern und Aufsichtsbehörden anfangen, über die unmittelbaren Zwänge hinauszublicken. Indem sie sich auf ablauforientierte, bahnbrechende Plattformen statt auf Insellösungen konzentriert, kann die Branche zu mehr Innovation und Gesamteffizienz gelangen.

Die FDA erkannte diese Lücke zu Beginn des 21. Jahrhunderts und veröffentlichte 2004 die FAT-Leitlinien für PAT ^[1], in denen sie die Unternehmen aufforderte, Echtzeitüberwachung und -steuerung in der Bioprozesstechnik einzusetzen, um die Effizienz des Gesamtprozesses und die Produktqualität zu verbessern. Dies kann auch als erster Schritt in Richtung einer workflow-orientierten Lösung weg von isolierten Arbeitseinheiten gesehen werden. Wenn wir die Situation 20 Jahre später kritisch bewerten, wird deutlich, dass die Branche insgesamt noch weit davon entfernt ist, eine Echtzeitüberwachung und -steuerung zu erreichen, und noch weiter davon entfernt ist, vollautomatische und ganzheitliche workfloworientierte Plattformen zu implementieren.

In diesem Artikel werden wir die entscheidende Rolle von Hochdurchsatz-Bioprozessplattformen in der Industrie untersuchen, aufzeigen, wie Unternehmen die PAT-Richtlinien der FDA nicht nur erfüllen, sondern übertreffen können, und den Plan von Securecell hervorheben, die traditionellen Arbeitsabläufe mit bahnbrechenden neuen Technologien zu revolutionieren (Abbildung 1).

Abbildung 1: Integra1 64 2. Die Integra1-Familie umfasst das Integra1 64 2, eine vollautomatische End-to-End-Plattform für die Prozessentwicklung mit 64 Bioreaktoren im 200-mL-Massstab mit integrierten PAT- und DSP-Workflows.

Die Bedeutung der Bioprozessentwicklung im Hochdurchsatzverfahren

Definitionsgemäss werden bei einem Bioprozess lebende Zellen, ihre Bestandteile oder biologische Systeme eingesetzt, um Produkte wie Arzneimittel, Chemikalien oder Biokraftstoffe herzustellen oder zu verändern. Viele Branchen sind bei der Herstellung ihrer innovativen Produkte auf effiziente Bioprozessabläufe angewiesen. Eine davon ist die Biopharma-Industrie. Angesichts der grossen Zahl vielversprechender Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMPs), die sich in der Entwicklung befinden, ist es nicht verwunderlich, dass der globale Biopharmamarkt zwischen 2024 und 2032 mit einer geschätzten CAGR von 8,5 % von 616 Mrd. USD auf 1.183 Mrd. USD wachsen soll ^[2]. Das Gleiche gilt für andere Märkte, in denen die Biotechnologie eine entscheidende Rolle spielt, wie z. B. den Markt für synthetische Biologie ^[3] oder den Markt für synthetische Lebensmittel ^[4]. Angesichts dieser Zahlen könnte man annehmen, dass diese Industriezweige unbesorgt sind. Sie sind jedoch nach wie vor hart umkämpft, und die Unternehmen stehen weiterhin unter erheblichem Druck, die Arbeitsabläufe in der Bioverfahrenstechnik zu verfeinern, insbesondere die Prozessentwicklung und das Scale-up zur effizienten Herstellung der heterogenen Klasse der ATMP oder anderer Produkte, um die Produktion sicherer, vorhersehbarer, schneller und kostengünstiger zu machen.

Die Biopharmaindustrie hat das Potenzial automatisierter Hochdurchsatzverfahren zur Beschleunigung der Prozessentwicklung bereits erkannt ^{[5], [6]}. Diese Methoden sind gut etabliert, insbesondere in der Arzneimittelentdeckung und Zelllinienentwicklung. Allerdings besteht nach wie vor ein erheblicher Engpass bei der Prozessentwicklung und -optimierung, da die derzeitigen Hochdurchsatz-Bioreaktorsysteme in kleinem Massstab in Schlüsselbereichen wie der anpassbaren Automatisierung und Digitalisierung, der nahtlosen Integration von Online-PAT für die Analyse kritischer Prozessparameter (CPP) und kritischer Qualitätsattribute (CQA) sowie der Fähigkeit zur Einbindung von Donwnstream Verarbeitungsprozesse (DSP) unzureichend sind. Darüber hinaus schränken die unerschwinglichen Kosten vieler dieser Systeme ihre Zugänglichkeit für ein breiteres Spektrum von Nutzern ein.

Das neue Hochdurchsatz-Bioprozesssystem von Securecell, das Integra1 64 2, wurde entwickelt, um die Prozessentwicklung vollständig zu automatisieren und die oben genannten Unzulänglichkeiten der derzeit vorhandenen Technologien zu beheben. Falls Sie bereits stark in eine Hochdurchsatzlösung investiert haben, ermöglicht Ihnen die SampleBus-Technologie von Securecell die Integration bestehender Hochdurchsatzinstallationen in einen fortschrittlichen PAT- und optionalen DSP-Workflow. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die neuen Technologien die folgenden Vorteile haben:

1. Verbesserte Funktionalität zur Unterstützung einer workfloworientierten Bioprozessierung

2. Kosteneffizienz mit Einsparungen von bis zu 50 % im Vergleich zu bestehenden Hochdurchsatztechnologien

3. Verkürzte Prozesszeit durch erhöhte Datengenerierung und Datendichte

4. Anpassungsmöglichkeiten durch modulare Bausteine

Geschichte der Securecell AG

Seit seiner Gründung im Jahr 1995 liefert Securecell massgeschneiderte Technologien zur Automatisierung von Bioprozessen an die Industrie. Zusätzlich zu dieser projektbasierten Automatisierungsfähigkeit bietet Securecell ein Produktportfolio, das mit Numera® automatisierte Probenahme-Workflows und mit Lucullus® ein umfassendes digitales Framework für ganze Bioprozessumgebungen ermöglicht.

Massgeschneiderte Automatisierungslösungen

Securecell unterstützt Kunden aus der Biopharma-Branche mit Automatisierungslösungen, insbesondere für die Steuerung von Bioreaktoren. Wir haben zahlreiche Projekte realisiert, bei denen die Prozessautomatisierung von kleinen Laborfermentern bis hin zu GMP-Produktionssystemen individuell und massgeschneidert eingesetzt wurde. Dabei setzen wir auf etablierte Technologien wie Siemens SPS-Steuerungen und erweitern die Funktionalität dieser Anlagen mit der Software Lucullus®.

Lucullus®

Das Lucullus® Process Information Management System ist eine der umfassendsten Bioprozess-Softwarelösungen auf dem Markt. Unsere Kunden nennen es "das Gehirn" oder "den Dirigenten eines Orchesters". Es ermöglicht die herstellerunabhängige Überwachung und Steuerung vieler Geräte in Ihrem Labor und automatisiert und digitalisiert Arbeitsabläufe, einschliesslich Prozessplanung, Medienvorbereitung, Prozessdurchführung, Probenmanagement und Prozessauswertung.

Mit fortschrittlichen, hochmodernen, aber auch kundenspezifischen Schnittstellen fügt sich Lucullus® nahtlos in jede Bioprozessumgebung ein und ermöglicht eine reibungslose Datenerfassung und einen reibungslosen Datenaustausch zwischen Geräten, Software und Datenbanken. Diese Integrationsfähigkeit beseitigt Datensilos, verhindert Datenverluste und reduziert den Bedarf an umfangreicher manueller Datenkuration.

Numera®

Das Numera®-Probenentnahmesystem ist ein vielseitiges System, das nicht nur die Lücke zwischen Bioreaktoren und Analysegeräten durch den Probentransfer schliesst, sondern auch die Probenverarbeitung mit präziser Verdünnung und überlegener, patentierter Filtrationstechnologie ermöglicht.

Zusammen mit der Lucullus®-Software lässt sich Numera® perfekt in bestehende Bioprozessumgebungen integrieren und macht die mühsame und fehleranfällige manuelle Probenahme von Bioreaktoren durch automatisierte zeit- oder ereignisbasierte Probenahmepläne überflüssig. Nach der Planungsphase sind keine manuellen Eingriffe während des Upstream-Processing (USP) mehr erforderlich, was eine automatisierte, rückgekoppelte Bioprozesssteuerung ermöglicht (Abbildung 2).

Abbildung 2: Automatisierte, auf einer Rückkopplungsschleife basierende Bioprozesssteuerung. Das automatische Probenahme- und Probenverarbeitungssystem Numera® entnimmt aseptisch zellhaltige Proben aus dem Bioreaktor. Diese Proben können optional bearbeitet und dann entweder in einen Probensammler überführt oder direkt an ein fluidisch angeschlossenes Analysegerät geschickt werden. Die Lucullus®-Software löst die Messung aus, importiert die analytischen Daten und ordnet sie direkt dem entsprechenden Prozess zu.

Im Jahr 2018 beschloss der Vorstand von Securecell, eine Plattform zu entwickeln, die auf unseren bisherigen Technologien und unserem Fachwissen aufbaut, darunter Lucullus®, Numera®, verschiedene kundenspezifische Automatisierungsprojekte, Erfahrung in der hochdichten Blutfiltration und Workflow-Automatisierung. Diese modularen Komponenten oder "Bausteine" wurden in eine umfassende Plattform integriert, die wie LEGO®-Steine neu konfiguriert werden kann, um spezifische Kundenanforderungen zu erfüllen. Das Ergebnis dieser Bemühungen ist die Integra1-Familie, zu der auch das Modell Integra1 64 2 gehört, das 32 bis 64 vollautomatische und integrierte Bioreaktoren mit einem Arbeitsvolumen von jeweils 200 ml umfasst. Das System ist jetzt offiziell auf dem Markt und wird sowohl die gegenwärtige als auch die zukünftige Bioprozesspraxis verändern.

Der Name Integra1 mag bekannt klingen. Im Jahr 2021 stellte Securecell die Integra1 8 30-Plattform ^[7] vor, die die Aufmerksamkeit anderer Technologieunternehmen erregte. Das Konzept und die Expertise von Securecell führten zum Abschluss eines Exklusivvertrags mit einem grossen internationalen Unternehmen über die gemeinsame Entwicklung einer Bioprozessplattform zur Automatisierung von Arbeitsabläufen in der Zell- und Gentherapie. Diese Plattform wird in Kürze auf den Markt kommen.

Produktankündigungen

Im Einklang mit unserer Strategie, Pionierarbeit für die kommenden Bioprozesslösungen zu leisten, die Biowissenschaftler bei der Bewältigung realer Herausforderungen unterstützen, sind wir stolz darauf, ein neues Portfolio an vollautomatischen Hochdurchsatzlösungen vorzustellen. 

Integra1 64

Die Integra1 64 Plattform eröffnet neue Dimensionen in der Automatisierung und Digitalisierung von Hochdurchsatz-Bioprozessen. Securecell hat in den letzten drei Jahrzehnten alle wesentlichen Bausteine entwickelt, um ein einzigartiges, konkurrenzloses, individuell anpassbares End-to-End-System zu schaffen, das neue Massstäbe in Bezug auf Durchsatz, Effizienz, Platzbedarf und Kosteneffizienz setzt.

Abbildung 3: Das RAM-Modul. Jedes Reaktor-Array-Modul beherbergt acht voll ausgestattete Bioreaktoren und fünf Versorgungsbehälter.

USP - Upstream Prozesse

Das Herzstück des Systems ist das "wiederverwendbare" Einweg-Reaktor-Array-Modul (RAM), das acht Bioreaktoren mit einem Arbeitsvolumen von 200 mL umfasst. Es umfasst ausserdem fünf Gefässe für die Medien-, Antischaum- und Säure-/Basenversorgung sowie Einweg-Membranpumpen, Durchflusskalibratoren, mikrofluidische Gaskanäle und alle anderen wesentlichen Komponenten, die für die effiziente Durchführung von Batch-, Fed-Batch-, Perfusions- oder kaskadierten Bioprozessen erforderlich sind (Abbildung 3). Die innovative Sensorport-Technologie ermöglicht die Inline-Überwachung mit wiederverwendbaren Standardsonden, die über einen patentierten Sensorport in die Bioreaktoren eingeführt werden können. Dank dieser Innovation und einer effizienten In-situ-Sterilisation kann der RAM zweimal für Zellkulturen und bis zu viermal für mikrobielle Prozesse wiederverwendet werden. Damit ist er eine der ersten wiederverwendbaren Einweg-Bioreaktortechnologien auf dem Markt. Dieses einzigartige Merkmal senkt die Kosten pro Bioreaktor im Vergleich zu konkurrierenden Single-Use-Technologien mit hohem Durchsatz erheblich.

Abbildung 4: Frontansicht des Integra1 64 2 mit vier Schränken, in denen die RAM-Module untergebracht sind, und dem SampleBus-Förderband im Hintergrund.

PAT - Prozessanalytische Technologie

Der Inhalt des Bioreaktors kann automatisch und unter sterilen Bedingungen über den Probenahmeanschluss entnommen werden. Mit einer reinigbaren Nadel, die an einem Roboterarm befestigt ist, kann die Probe in ein Fläschchen auf einem "SampleBus"-Förderband transferiert werden (Abbildung 4). Das Band transportiert die Probe zu einer Hochdichtefiltration (HDF)-Probenvorbereitungsstation (SPS) und dann zu einer PAT-Insel zur Analyse. Mit diesem Fördersystem werden die Entfernungsbeschränkungen überwunden, die die automatische Probenahme in modernen Laboratorien oft einschränken.

Das HDF-SPS-Kabinett ermöglicht eine effiziente Zellentfernung durch automatisierte Zentrifugation und Klärung, während es auch Aufgaben der Probenvorbereitung wie Verdünnung und Derivatisierung übernimmt. Dadurch wird sichergestellt, dass die Proben optimal für die Analyse auf der PAT-Insel vorbereitet sind (Abbildung 5).

Abbildung 5: Vollständige Frontansicht des Integra1 64 2 mit der Ladestation für die Fläschchen, vier Schränken für die RAM-Module, der High-Density-Filtrations- und Probenvorbereitungsstation (HDF-SPS) und der PAT-Insel. Das System wird in seiner kompakten Grundfläche präsentiert, wobei das SampleBus-Förderband hinter den Schränken verborgen ist.

Die PAT-Insel kann flexibel mit einer Reihe von Analysegeräten ausgestattet werden. Securecell unterstützt Zellanalysegeräte von Roche und Beckman Coulter, biochemische Analysegeräte von Roche und Nova Biomedical, HPLC-Systeme von Thermo Fisher und Agilent sowie UPLC/LC-MS-Systeme von Waters. Darüber hinaus können Raman-Durchflusszellen zur Erzeugung von Raman-Spektren verwendet werden, wobei eine unmittelbare Validierung durch entsprechende Referenzmessungen möglich ist.

DSP - Downstream Prozesse

Genau wie bei der Upstream Prozessen müssen auch die Donwstream Verfahren auf den jeweiligen Prozess zugeschnitten und optimiert werden, um den synthetisierten Wirkstoff oder andere Produkte effizient zu isolieren, zu reinigen und zu konzentrieren.

Im Integra1-System kann der Inhalt des Bioreaktors nach Beendigung des Bioprozesses automatisch entleert und in 150-mL- oder 250-mL-Flaschen umgefüllt werden, die auf dem "Performance Bus"-Förderband platziert werden. Diese Flaschen werden dann in den nachgeschalteten Bereich transportiert, wo der Inhalt einem schrittweisen Reinigungsprozess unterzogen wird. Zunächst werden Zellen und Trümmer herausgefiltert, und dann wird das Filtrat mit verschiedenen Chromatographietechniken bearbeitet. Wie der Upstream Abschnitt kann auch der Downstream Abschnitt mit einer Reihe von Geräten ausgestattet werden, darunter Affinitäts-Chromatographie, Grössenausschluss-Chromatographie, Ionenaustausch-Chromatographie usw. (Abbildung 6).

Abbildung 6: Layout eines Integra1 64 2 mit der PAT-Insel und dem DSP-Teil. Ähnlich wie die PAT-Insel kann auch der DSP-Teil mit Geräten nach Wahl des Kunden konfiguriert werden. Securecell liefert #6 "Tape Filtration Unit" Cell Removal, #5 "Tape Filtration Unit" Micro Filtration, und #4 "Tape Filtration Unit" Ultra Filtration. Der Chromatographie-Workflow (#1-#3) wird vom Kunden definiert.

SampleBus

Wie bereits in diesem Artikel erwähnt, tragen Hochdurchsatztechnologien in der Prozessentwicklung zur Kostensenkung bei, indem sie die Datendichte erhöhen und es den Entscheidungsträgern ermöglichen, optimale Scale-up-Modelle abzuleiten. Die Anfangsinvestitionen in solche Technologien sind oft beträchtlich, und wenn sie einmal implementiert sind, werden diese Systeme in der Regel viele Jahre lang genutzt. Die Bedürfnisse der Betreiber können sich im Laufe der Zeit ändern, aber leider haben die Standardanbieter oft nicht die Bereitschaft, die Kompetenz oder die Ressourcen, um die Erweiterung oder Anpassung dieser Plattformen zu unterstützen. Ein spezifischer und häufig genannter Bedarf ist die Integration dieser Plattformen mit Analysegeräten, um einen automatisierten Arbeitsablauf für CPP- und CQA-Messungen zu schaffen.

Aufbauend auf der Securecell-eigenen Hochdurchsatztechnologie Integra1 64, insbesondere dem "SampleBus"-Förderbandsystem, erweitern wir die analytischen Möglichkeiten bestehender Hochdurchsatzplattformen wie dem Ambr® 250 von Sartorius. Diese Erweiterung ermöglicht den automatisierten Transport von Proben von bis zu sechs Ambr® 250 Systemen zu einer integrierten PAT-Insel. Diese hochgradig anpassbare Lösung erweitert die Palette der mit dem Ambr® 250 HT kompatiblen Analysegeräte und entkoppelt die automatische Probenahme von Entfernungsbeschränkungen. Das Lucullus® Process Information Management System läuft im Hintergrund und steuert die Prozessplanung, die Prozessausführung, das Probenmanagement und die Prozessauswertung (Abbildung 7).

Abbildung 7: Aufbau eines SampleBus für Ambr® 250 einschliesslich der PAT-Insel. Mit diesem Aufbau kann jeder Bioreaktor von bis zu sechs Ambr® 250-Systemen viermal alle 24 Stunden beprobt, die Probe auf den SubBus und SampleBus übertragen und die Probe mit einer Auswahl von Analysegeräten analysiert werden.

Der Probenentnahmeroboter Ambr® 250 HT gibt die Probe in einem nicht-invasiven Verfahren in eine Probentransfereinheit (STU) (#2) ab. Von der STU wird die Probe in ein Fläschchen auf dem SubBus transferiert. Das Fläschchen mit der Probe wird dann auf den SampleBus (#1) gebracht. Vor der Injektion in ein Analysegerät wird die Probe zur Verarbeitung an die HDF-SPS-Station geschickt (#3). In diesem Modul können Zellen entfernt und die Probe verdünnt, derivatisiert und dann zur Analyse auf die PAT-Insel übertragen werden (Abbildung 8).

Abbildung 8: Übersicht über die HDF-SPS-Station für die automatische Zellentnahme, Klärung, Verdünnung und Derivatisierung.

Der SampleBus für Ambr® 250 HT oder auch andere Hochdurchsatzsysteme bietet ein Höchstmass an Einblicken für die Prozessentwicklung und -optimierung für Ihre Ambr® 250 Systeme.

Ausblick

In der Zwischenzeit hat Securecell Kooperationsvereinbarungen mit marktführenden Herstellern von Analysegeräten geschlossen, um die wesentlichen PAT-Technologien (z.B. LC-MS) direkt in das Integra1 64 2 System und damit in den SampleBus zu integrieren.

Derzeit verhandelt Securecell mit Referenzkunden sowohl für die Integra64 2-Plattform als auch für die SampleBus-Technologie und hat bereits die ersten Verträge abgeschlossen. Darüber hinaus sucht das Unternehmen nach weiteren interessierten Partnern, die ihre spezifischen Anforderungen in die Entwicklung dieser Systeme einbringen und in die Gestaltung der Zukunft der Bioprozesstechnik investieren wollen.

Referenzen

Ambr® ist eine eingetragene Marke von "The Automation Partnership (Cambridge) Limited".