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    LUCULLUS® MEDIA KITCHEN - DIGITALE MASSGESCHNEIDERTE MEDIENZUBEREITUNG

    Geschrieben von: Andreas Riklin

    Bioprocessing 4.0, die biopharmazeutische Version von Industrie 4.0, ist definiert als die digitale Transformation und Automatisierung von biopharmazeutischen Prozessen mit dem Ziel, die Herstellung durch zunehmende Digitalisierung und Vernetzung von Produkten, Lieferketten und Geschäftsmodellen voranzutreiben. Obwohl Bioprocessing 4.0-Produktionskonzepte eine bessere Prozesskonsistenz mit verbesserter Qualität und Sicherheit für Biologika versprechen, tun sich viele biopharmazeutische Unternehmen noch schwer mit der Umsetzung von 4.0-Produktionskonzepten und schöpfen nicht das volle Potenzial aus, das die Digitalisierung und Automatisierung von Produktionsketten bietet. Der Fokus dieser Application Note liegt auf der Lucullus® Media Kitchen, einem einzigartigen und wertvollen Werkzeug der umfassenden Softwarelösung Lucullus®, für ein digitalisiertes Rohstoff- und Medienmanagement, das zu papierlosen und effizienteren Arbeitsabläufen beiträgt. Im Vergleich zur manuellen Prozessvorbereitung bietet der gezeigte Workflow eine vollständige Digitalisierung der Prozessvorbereitungsphase und ermöglicht so eine Prozessoptimierung durch die bequeme Verfolgung des Rohstoff-Fußabdrucks im Endprodukt. Letztendlich können kritische Materialeigenschaften, die sich auf kritische Qualitätseigenschaften auswirken, verstanden und kontrolliert werden, und Probleme mit Lieferanten oder Chargen können identifiziert werden, um die Qualität des Endprodukts sicherzustellen.

    Einführung

    Bioprocessing 4.0-Produktionskonzepte sind definiert als durchgängig digital vernetzte und automatisierte Bioprozesssysteme und Zusatzgeräte, die das industrielle Internet der Dinge (IIoT) bilden. Solche idealen Produktionskonzepte steuern, überwachen, kontrollieren und verbessern den Prozess über Rückkopplungsschleifen und fortschrittliche mathematische Modellierungsansätze. Bioprozess-4.0-Produktionskonzepte erzeugen riesige Mengen an Prozessdaten und sind daher in hohem Maße auf ein effizientes Datenmanagement angewiesen, um eine Echtzeitüberwachung und Prozesssteuerung zu ermöglichen [1,2].

    Im Gegensatz zu vielen anderen industriellen Prozessen sind bei der Bioprozesstechnik komplexe lebende Zellen beteiligt, was Messungen und messtechnische Vorhersagen der Bioprozessleistung zu einer anspruchsvollen Aufgabe macht. Die extreme Komplexität und die daraus resultierende schlechte Vorhersagbarkeit des Verhaltens biologischer Systeme sind Gründe dafür, dass die pharmazeutische Industrie bei der Umsetzung von 4.0-Produktionskonzepten immer noch hinter anderen Branchen zurückbleibt [1,3].

    Eine wichtige Unterstützung für die Umsetzung von Bioprocessing 4.0-Produktionskonzepten in der pharmazeutischen Industrie war die im Jahr 2004 von der FDA veröffentlichte Leitlinie zur Prozessanalytik (PAT). Der PAT-Leitfaden zielte darauf ab, die Prozessvariabilität zu verringern und dadurch die Qualität, Sicherheit und Effizienz der Arzneimittelherstellung zu erhöhen. Der Leitfaden definierte PAT als ein "System zur Planung, Analyse und Kontrolle der Herstellung durch zeitnahe Messungen (d. h. während der Verarbeitung) kritischer Qualitäts- und Leistungsmerkmale von Rohstoffen und prozessbegleitenden Materialien und Prozessen mit dem Ziel, die Qualität des Endprodukts zu gewährleisten" [4]. Aus dieser Definition lässt sich ableiten, dass neben der automatisierten In-Prozess-Kontrolle auch die Erfassung von kritischen Qualitätsmerkmalen der verwendeten Rohstoffe von zentraler Bedeutung ist. Zu diesem Zweck entwickelte Securecell das Lucullus® Media Kitchen Werkzeug. Es unterstützt eine digital unterstützte Prozessvorbereitungsphase, in der z. B. das Rohmaterialmanagement mit Barcodierung, elektronischen Protokollen oder die benutzergeführte Erstellung von Medienpartien zum Einsatz kommt.

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    Abbildung 1: A) Illustration der i2BPLab-Infrastruktur. B-D) Abstraktion des Arbeitsablaufs für eine effiziente und genaue Medienverwaltung mit dem Lucullus® Media Kitchen Tool. B) Digitale Lagerhaltung. C) Komfortable Medienvorbereitung durch Barcode-Scanning und automatisierte Übergabe der tatsächlich gewogenen Menge an Lucullus®. D) Zuordnung des Rohmaterials zu der jeweiligen vor- oder nachgelagerten Verarbeitungsanwendung.
     

    Das i2BPLab (intelligentes und integriertes Bioprozesslabor) an der Zürcher Hochschule für Angewandte Wissenschaften (ZHAW) wird vom Innosuisse-Impulsprogramm des Bundes finanziert (Projektnummer 41524.1 IP-ENG [5]) und soll zeigen, wie vorgelagerte Arbeitsschritte in F&E-Labors und Produktionsanlagen erfolgreich digitalisiert und automatisiert werden können, um papierlose und effizientere Arbeitsabläufe zu erreichen, die die Eckpfeiler von Bioprocessing 4.0 berücksichtigen (Abbildung 1A). Die i2BPLab-Infrastruktur wird durch die Securecell-Tools zur Digitalisierung und Automatisierung von Bioprozessen, Lucullus® und Numera®, ergänzt. Mit dem modularen Probenahmesystem Numera® werden die Probenahme im Bioreaktor, die Probenaufbereitung und der Transfer zu einem Autosampler-Modul zur Probenlagerung oder zu verschiedenen 3rd-Party-Analysatoren vollständig automatisiert. Lucullus® als übergreifende Software überwacht und steuert alle Prozesse im Up- und Downstream über den gesamten Seed-Train, einschließlich der Bioreaktorsysteme, des automatisierten Probenahmesystems Numera® und der integrierten 3rd-Party-Analysatoren.

    Lucullus® ist jedoch nicht nur auf grundlegende SCADA-Funktionalitäten (Supervisory Control and Data Acquisition) beschränkt. Im Laufe der Jahre wurde Lucullus® um das Planungstool für die Bioprozessplanung und -vorbereitung in Form von Gerätezuweisungen und Probenplanung, ein Media Kitchen Tool für das Rohstoff- und Rezepturmanagement sowie die geführte Medienproduktion und das Graphic Tool für die erweiterte Auswertung von Prozessdaten und die Erstellung von Reports erweitert. Damit verfügt Lucullus® über umfangreiche und einzigartige Pre- und Postprozess-Funktionalitäten.

     

    Einführung

    Bioprocessing 4.0-Produktionskonzepte sind definiert als durchgängig digital vernetzte und automatisierte Bioprozesssysteme und Zusatzgeräte, die das industrielle Internet der Dinge (IIoT) bilden. Solche idealen Produktionskonzepte steuern, überwachen, kontrollieren und verbessern den Prozess über Rückkopplungsschleifen und fortschrittliche mathematische Modellierungsansätze. Bioprozess-4.0-Produktionskonzepte erzeugen riesige Mengen an Prozessdaten und sind daher in hohem Maße auf ein effizientes Datenmanagement angewiesen, um eine Echtzeitüberwachung und Prozesssteuerung zu ermöglichen [1,2].

     

    Vorteile einer digitalisierten Vorverarbeitungsphase

    In vielen Labors erfolgt die Zubereitung verschiedener Verbrauchsmaterialien wie Medien, Futtermittel, Supplemente und Puffer für vor- oder nachgelagerte Bioprozessanwendungen nach einem ausgedruckten Protokoll in hohem Maße manuell. Dies ist mit einem enormen Dokumentations- und Verwaltungsaufwand des Lagers verbunden und erfordert im Rahmen der GMP (Good Manufacturing Practice) in der Regel das Vier-Augen-Prinzip. Darüber hinaus ist die manuelle Aufbereitung fehleranfällig, die Rückverfolgbarkeit der Chargen ist schwierig, und Qualitätsabweichungen der Chargen bei kritischen Materialeigenschaften sind noch schwerer zu erkennen. Die oben genannten Herausforderungen der manuellen Prozessvorbereitung werden durch das Lucullus® Media Kitchen Tool effektiv angegangen. Es digitalisiert die Prozessvorbereitungsphase, um einfach zu verfolgen, zu dokumentieren und zu verstehen, was vor dem Start des Bioprozesses passiert ist.

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    Abbildung 2: Oben: Bild der Medienküche im i2BPLab der ZHAW. Auf kleinstem Raum ist die Medienverwaltung vollständig digitalisiert. Unten: Netzwerkdiagramm der Lucullus® Media Kitchen im Kontext aller Lucullus®-Geräte im i2BPLab an der ZHAW (der Einfachheit halber ist nur eine Auswahl der integrierten Geräte dargestellt).

    Prozessablauf Medienküche

    Das Media Kitchen Tool muss konfiguriert werden, was in der Regel von einem Securecell-Mitarbeiter entsprechend den Kundenanforderungen durchgeführt wird. Die Konfiguration umfasst die Registrierung integrierter Geräte (z. B. pH-Meter, Waage, Etikettendrucker), die Definition möglicher Aktionen (z. B. Material hinzufügen, Mischen starten, Inkubation starten), die Erstellung eines Lieferantenkatalogs (z. B. Sigma-Aldrich, Thermo Fischer, Gibco), die Auflistung chemischer Gruppen (z. B. Alkohole, Ether, Thiole), um nur einige zu nennen. Eine korrekte Konfiguration ist wichtig für die genaue Klassifizierung der Rohstoffe und die Erstellung von elektronischen Protokollen, die in Aktionsreihen organisiert sind. Nach der Konfiguration werden alle Rohstoffe registriert (Abbildung 1B), Material- und Lieferantendetails sowie die Chargennummer angegeben und die entsprechenden Barcodes gedruckt. Auch die registrierten Geräte werden mit einem Barcode versehen. Um ein neues Medienlos anzulegen, wird zunächst das Gerät (z. B. eine Waage) mit einem Barcode-Scanner gescannt. Dann wird die Rohstoffkomponente gescannt und die richtige Menge gewogen. Lucullus® übernimmt automatisch den Wert der Waage und trägt ihn in die entsprechende Aktionszeile des Protokolls ein. Liegt der Einwaagewert nicht in einem benutzerdefinierten Bereich, wird er zurückgewiesen, um Fehler zu vermeiden. Nach diesem Verfahren kann eine neue Mediencharge Schritt für Schritt vorbereitet werden, indem einfach die Barcodes gescannt und die Rohmaterialkomponenten gewogen werden (Abbildung 1C). Die vorbereiteten Verbrauchsmaterialien werden dann dem jeweiligen Bioprozess zugewiesen (Abbildung 1D). Auf diese Weise ist eine vollständige Information über den Bioprozess von den ersten Rohstoffchargen bis zum Endprodukt gewährleistet.

    Anwendungsfall: Digitalisierte Medienverwaltung an der ZHAW

    Das Lucullus® Media Kitchen Tool wird von den Mitgliedern der Gruppe Bioprozesstechnik im i2BPLab der ZHAW intensiv genutzt. Über 200 verschiedene Verbrauchsmaterialien sind im digitalen Lager registriert und rund 85 verschiedene Protokolle für Medienkomponenten oder Wachstumsmedien werden aktiv angewendet. An der ZHAW besteht die Medienküche aus einer Waage, einem pH-Meter, einem Etikettendrucker und einem Barcode-Scanner (Abbildung 2). Mit nur vier Geräten und der Software Lucullus® ist die Medienverwaltung vollständig digitalisiert.

    Die Lucullus® Media Kitchen Datenbank wird zusammen mit den vorgelagerten Verarbeitungsanwendungen und Analysatoren über das lokale Netzwerk in eine zentrale, eigenständige Lucullus® Installation integriert. Jedes produzierte Medium, Futtermittel, Supplement und jeder Puffer kann der jeweiligen vorgelagerten Verarbeitungsanwendung oder dem Analysator zugeordnet werden, mit der/dem es verwendet wurde, um eine vollständige Chargenrückverfolgung zu gewährleisten.

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    Figure 3: "NeuLot" Fenster mit Angaben.
     

    Nachfolgend wird der Arbeitsablauf einer geführten LB-Medien-Chargenerstellung mit der Lucullus® Media Kitchen anhand von Screenshots beschrieben, die freundlicherweise von den Mitgliedern der Gruppe Bioprozesstechnik der ZHAW zur Verfügung gestellt wurden. Aus der Medienrezeptur-Datenbank (Abbildung 3), in der alle historisch hergestellten Medien, Feeds, Supplemente und Puffer aufgelistet sind, wird das entsprechende Verbrauchsmaterial (hier LB-Fortified) ausgewählt, das hergestellt werden soll.

    Im Fenster "New Lot" (Abbildung 4) müssen der Chargenname (hier 220714_LB_Fortified_hatr) und die Menge (hier 5 kg) angegeben und das Kontrollkästchen "Free Lot" deaktiviert werden. Das Kontrollkästchen kann aktiviert werden, wenn die vordefinierten Konzentrationsbereiche einer Rohstoffkomponente im elektronischen Protokoll geändert werden, um DoE (Design of Experiment) für z.B. die Optimierung von Wachstumsmedien durchzuführen. So ist der Benutzer nicht gezwungen, mehrere elektronische Protokolle für dasselbe Verbrauchsmaterial zu erstellen, die sich nur in der Konzentration einer Rohstoffkomponente unterscheiden.

     

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    Abbildung 4: Auszug aus der Medienrezeptdatenbank der ZHAW.

     

    Danach wird im Fenster "New Lot" das Feld "Check Availability" ausgewählt und das Fenster "Available Ingredient Amounts" geöffnet (Abbildung 5). Die Verfügbarkeit aller Rohstoffkomponenten, die für die Herstellung des LB-Mediums benötigt werden, wird aufgelistet. Wenn eine Rohstoffkomponente rot markiert ist, ist sie nicht in ausreichender Menge verfügbar, um die angegebenen 5 kg LB-Medium herzustellen.

       
     
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    Abbildung 5: Das Fenster "Verfügbare Inhaltsstoffmengen" zeigt an, dass für die Zubereitung von 5 kg LB-Fortified "Pepton aus Kasein" fehlt.
     

    Wenn alle Rohstoffkomponenten vorhanden sind, kann der Benutzer durch Klicken auf zur geführten Medienpartie-Erstellung navigieren. Es öffnet sich das Fenster "Elektronisches Protokoll" (Abbildung 6), das in Aktionsreihen organisiert ist. Durch die Verwendung des Barcode-Scanners und das Abwiegen der richtigen Mengen wird das LB-Medium Schritt für Schritt vorbereitet. Liegt die tatsächliche Rohstoffmenge außerhalb eines vordefinierten Bereichs, kann der Benutzer nicht mit dem nächsten Schritt fortfahren, um maximale Qualität zu gewährleisten.

     
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    Abbildung 6: Fenster "Elektronisches Protokoll" zur schrittweisen Herstellung des LB-verstärkten Mediums.
     

    Bevor ein Prozess im Ausführungsmonitor gestartet wird, wird das aufbereitete Medium dem jeweiligen Prozess zugeordnet, um den Rohstoff-Footprint im Endprodukt bequem zu verfolgen (Abbildung 7). Im Nachhinein kann der Benutzer im Auswertungstool nach allen Prozessen suchen, die mit dieser Charge LB-portifiziertes Medium durchgeführt wurden.

     
     
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    Abbildung 7: Fenster "Prozessbeschreibung" im Lucullus® Online-Tool zur Zuordnung der vorbereiteten LB-Fortified-Mediencharge zu einem Prozess.
     

    Schlussfolgerung

    Im Vergleich zu anderen Branchen sind nur wenige F&E-Labors und Produktionsstätten bereits auf Industrie 4.0-Konzepte ausgerichtet. Das i2BPLab an der ZHAW stellt ein solches vollständig digitalisiertes und automatisiertes Innovationslabor dar. Die Bioprozess-Digitalisierungs- und Automatisierungswerkzeuge Lucullus® und Numera® von Securecell sind integraler Bestandteil der i2BPLab-Infrastruktur und tragen zu papierlosen und effizienteren Arbeitsabläufen bei.

    Der Anwendungsfall an der ZHAW zeigt, dass die Lucullus® Media Kitchen ein wertvolles Werkzeug ist, um die Prozessvorbereitungsphase vollständig zu digitalisieren und die Datenintegrität vom Rohstoff bis zum Endprodukt zu gewährleisten. Darüber hinaus erleichtert das Media Kitchen-Tool auch die Medien- und damit die Prozessoptimierung, indem es den Fußabdruck des Rohmaterials im Endprodukt bequem verfolgt. Letztendlich müssen kritische Materialeigenschaften, die sich auf kritische Qualitätseigenschaften auswirken, verstanden und kontrolliert werden, und es müssen Probleme mit Zulieferern/Lieferanten identifiziert werden, um die Qualität sicherzustellen.

    Die wichtigsten Ergebnisse:

    • Digitalisierung von Bioprozessen: vollständige Datenintegrität, computerlesbares Format, verbesserter Arbeitsablauf
    • Rationalisierte Bioprozessoptimierung
    • Aufzeichnung des Fußabdrucks von Rohstoffen im Endprodukt
     
     

    Referenzen

    1. https://www.pharmoutsourcing.com/Featured-Articles/568001-Bioprocessing-4-0-Where-Are-We-with-Smart-Manufacturing-in-2020/
    2. Scheper, T. et al. Digitalization and Bioprocessing: Promises and Challenges. in Digital Twins: Tools and Concepts for Smart Biomanufacturing (eds. Herwig, C., Pörtner, R. & Möller, J.) 57–69 (Springer International Publishing, 2021). doi:10.1007/10_2020_139
    3. Guidance for Industry PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance. Guidance for Industry. Accessed April 2022 download
    4. Sommeregger, W. et al. Quality by control: Towards model predictive control of mammalian cell culture bioprocesses. Biotechnology Journal 12, 1600546 (2017)
    5. https://www.aramis.admin.ch/Grunddaten/?ProjectID=45237

     

    Lesen Sie mehr über die i2BPLab: Flyer, GEN Article

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    Andreas Riklin

    Andreas hat seinen Bachelor-Abschluss in Biotechnologie an der Fachhochschule in Wädenswil, Schweiz, gemacht. Seit der Gründung der Securecell AG ist er ein fester Bestandteil des Unternehmens und bringt aus seiner vorherigen Tätigkeit eine Fülle von Erfahrungen und Fachkenntnissen im Bereich der Bioprozessautomatisierung und des Projektmanagements mit. Bei Securecell spielte Andreas eine entscheidende Rolle bei der Weiterentwicklung des Numera®-Probenahmesystems. Er war an jeder Phase der Produktentwicklung beteiligt, von der ersten Idee bis zur erfolgreichen Markteinführung. Er entwickelte und implementierte einen umfassenden Geschäftsplan und überwachte alle notwendigen Maßnahmen für eine erfolgreiche Geschäftsentwicklung. Im Jahr 2019 hat Andreas die Leitung der Marketingabteilung übernommen und führt seitdem das Team mit großem Sachverstand.

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